Leptin ve Resveratrol

Leptin ve Resveratrol

Psikonöroimmonuloji

Peter van der Voort'un belirttiği gibi, yoğun bakım hastalarının %90'ında belirtilen temel koşullardan biri var? Bu koşulları olan hastalar özellikle SARS-CoV-2 ve COVID-19'a karşı savunmasız görünüyor. Bunun bir nedeni fazla miktarda yağ dokusuna, özellikle de viseral yağa (karın yağı) sahip olmalarıdır. Koronavirüsün vücudumuza ACE2 (anjiyotensin dönüştürücü enzim 2) reseptörleri (Verdecchia 2020, Heialy 2020) yoluyla girdiği açıktır. Yağ dokusu bu reseptörlerin çoğuna sahiptir (Li 2020); yağ dokusu ne kadar fazla olursa, virüsün böyle bir reseptöre yakalanma şansı o kadar artar ve vücutta daha kolay yayılabilir. Yağ dokusu, açlığı ve tokluğu düzenleyen leptin hormonunu üretir. Yağ dokusu miktarı arttıkça leptin seviyesi de artar. Bu leptin direncine yol açabilir. Leptin reseptörleri maddeye daha az duyarlı hale gelir. Kanda daha fazla leptin kalır. Her durumda, yüksek leptin seviyeleri obez bireyleri viral enfeksiyonlara karşı daha hassas hale getirir (Luzi 2020, Honce 2019). Leptin muhtemelen NLRP3 inflamasyonun bir aktivatörü ve modülatörüdür (Fu 2017).  Leptin muhtemelen NLRP3 inflamasyonunun bir aktivatörü ve modülatörüdür (Fu 2017). 

Ayrıca, koronavirüs leptini replikasyon stratejisi olarak kullanabilmektedir (Heialy 2020). Bu nedenle, yüksek leptin seviyelerine sahip insanlar virüsün hızlı replikasyonuna daha duyarlı olabilir. Leptin ve / veya leptin direnci koşullara sahip olan hastalarda ağır seyredebilir.

Tromboz

Bu hasta grubunda ortaya çıkabilecek bir komplikasyon trombozdur. Tromboz leptin ile de ilişkilidir. Hiperleptinemi sadece obezite ile değil, aynı zamanda artmış kardiyovasküler hastalık riski ile de ilişkilidir (Schäfer 2014). Farelerde yapılan deneysel çalışmalar, leptin reseptör sisteminin bozulmasının hem arteriyel hem de venöz trombozu teşvik ettiğini göstermiştir. Leptin, trombositlere bağlanır ve aktive olur, agregasyonu (topaklanma) arttırır. Leptin, vasküler ve enflamatuar hücrelerdeki pıhtılaşma proteinlerinin ekspresyonunu arttırır. Hiperleptinemik, obez insanlar ve kemirgenlerde leptinin vasküler progenitör hücreleri kemik iliğinden vasküler yaralanma bölgelerine transfer etme yeteneği azalır. Bu nedenle leptin kan pıhtı oluşumunu teşvik eder ve hemostaz, pıhtılaşma ve vasküler duvar bütünlüğünü içeren çeşitli mekanizmaları etkiler (Schäfer 2014). Leptin ayrıca oksidatif stresi, inflamasyonu, trombozu, arteriyel sertliği, anjiyogenezi ve aterojenezi uyarabilir. Bu leptine bağlı etkiler kardiyovasküler hastalık gelişimine yatkın olabilir (Katsiki 2018).

İtalyan çalışmalarında, COVID-19 hastalarında akciğer kılcal damarlarında pıhtılaşma için kan trombositlerinden sorumlu kemik iliği hücreleri olan artmış megakaryosit sayısı kullanılmaktadır. İncelemelerde kılcal damarlarda aşırı yüklenme gözlendi. Bu kılcal aşırı yüklenme ve büyük kan damarlarındaki kan pıhtıları, kanın damarlardan düzgün bir şekilde akışı önlediğinde ortaya çıkıyor. 38 hastanın 33'ünde pulmoner arterlerde kan pıhtısı vardı. Bu, ciddi COVID-19 vakalarında oksijen eksikliğini açıklayabilir (Carsana 2020).

Tromboz için diğer risk faktörleri COX-1, COX-2 ve yüksek PAI-1 değerleri arasındaki dengesizliktir. COX-1 ve COX-2, prostaglandinlerin üretimini etkiler. Prostaglandinler kan damarı homeostazisinde rol oynar. Bir dengesizlik kan pıhtılarının oluşumuna ve dolayısıyla tromboza yol açabilir. COX-1 inhibisyonunun trombozun önlenmesinde önemli bir kardiyoprotektif etkisi vardır. COX-2 inhibisyonunun bir anti-enflamatuar etkisi vardır (Szewczuk 2004).  Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1), insanlarda SERPINE1 geni tarafından kodlanan bir proteindir. PAI-1, plazminojen ve fibrinolizi (kan pıhtılarının fizyolojik yıkımı) aktive eden doku plazminojen aktivatörü ve ürokinazın ana inhibitörü olarak işlev gören bir serin proteaz inhibitörüdür. Aktivatörlerinin inhibisyonu pıhtı parçalanmasını azaltabilir. Yüksek PAI-1 değerleri miyokard enfarktüsü ile ilişkilidir ve tromboz ve ateromatozis (plak oluşumu) için bir risk faktörüdür (Tomé-Carneiro 2013). Artmış PAI-1 değerleri, SARS-CoV enfeksiyonlarının önemli bir komplikasyonu olan akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) gelişiminde ve muhtemelen COVID-19'da (Whyte 2020) tutarlı bir bulgudur.

Yüksek leptin düzeyleri ve leptin direncinin teşhisi

Yukarıda belirtilen koşullarda, yüksek leptin seviyeleri ve leptin direnci neredeyse her zaman bir rol oynamaktadır. Bununla birlikte, aşırı kilo olmadan da olur. Örneğin, yüksek stres, leptin düzeylerinin ve leptin direncinin artmasının önemli bir nedenidir, çünkü stres insülin direncine neden olur (Li 2013) ve insülinin leptin üzerinde doğrudan etkisi vardır. Leptin normalde hipotalamusu vücutta depolanan enerji (yağ) miktarı hakkında bilgilendirir, bu da yemekler ve enerji homeostazının düzenlenmesi arasında bir tokluk hissine yol açar (Thaler 2010). Leptin ayrıca HPG külünün olgunlaşmasından sorumludur ve üremeye izin verir (Odle 2018).

Leptin direnci belirtileri şunları içerebilir: 

• Sürekli bir şeyler yeme isteği, tokluk eksikliği
• Premenstrüel sendrom
• Libido kaybı ve cinsel etkileşimle ilgili diğer semptomlar
• Kısırlık
• Düşük tiroid hormon fonksiyonu
• Düşük enerji seviyeleri
• Sinirlilik, ruh hali değişimleri ve depresyon
• Stres
• Hareket etmede isteksizlik
• Karbonhidrat gereksinimi, özellikle geceleri 
• Yüksek iştah ve aşırı yeme 

• Yüksek trigliseritler ve yüksek kolesterol 
• Yüksek kan şekeri
• Karaciğer belirtileri 
• Yorgunluk 
• Uykusuzluk 

Resveratrol ve Leptin

Resveratrol leptin sekresyonunu önler (Franco 2014, Szkudelska 2009) ve leptin transkripsiyonu engeller (Ardid-Ruiz 2018). Bu etki muhtemelen ATP azalmasına yol açan yağ hücrelerindeki metabolik değişikliklerden kaynaklanmaktadır (Szkudelska 2009). Resveratrol ve resveratrol metabolitlerinin bazıları leptin mRNA düzeylerini düşürür (Eseberri 2013). mRNA, haberci RNA, DNA transkripsiyonu ve translasyonunu bağlayan bir RNA (ribonükleik asit) formudur. MRNA düşükse, leptin geninin transkripsiyonu ve translasyonu ve dolayısıyla leptin üretiminin daha düşük olduğu anlamına gelir. Resveratrol, inflamasyonda beyin bariyeri üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir (Ardid-Ruiz 2020), bu da yukarıda açıklandığı gibi obezite ile ilgilidir. Resveratrol muhtemelen beyin bariyerinde leptine yardımcı olabilir (Ardid-Ruiz 2020).

Yukarıda tarif edildiği gibi, COX-1 ve COX-2 aktivitesi prostaglandin üretimini etkiler ve prostaglandinler, tromboza yol açabileceği kan damarı homeostazisinde rol oynar. Resveratrol hem COX-1 hem de COX-2'yi inhibe ederek (Szewczuk 2004, Subbaramaiah 1998) tromboz riskini azaltmada rol oynar. Resveratrol ayrıca yüksek değerleri tromboz için bir risk faktörü olan plazminojen aktivatör inhibitörü tip-1 olan PAI-1'i düşürür (Tomé-Carneiro 2013). Resveratrol, oksidatif stres, antienflamatuar ve adipokin regülasyonu dahil olmak üzere bir dizi başka pozitif özelliğe sahiptir. 

Resveratrol, leptin seviyelerini düşürmeye ve tromboz riskini azaltmaya ek olarak, enfeksiyonun şiddetini azaltmaya çeşitli şekillerde katkıda bulunabilir.  Yüksek leptin seviyeleri ve leptin direnci olan insanlar için, örneğin aşırı kilo, yağlanma, obezite ve tip 2 diyabet gibi durumlarda, resveratrolün önleyici olarak kullanılması faydalıdır. Yiyecekleri ayarlamak ve özellikle karbonhidrat alımını ketojenik seviyelere düşürmek (günde 20 ila maks. 50 gram), toplam kalori alımını azaltmak ve aralıklı açlık, insülinde büyük bir fark yaratabilir ve leptin düzeylerini normalleştirir.